Psicoterapia, neuroscienze, genetica

Rosalia Maria Rita Loiacono1



Particolarmente dedicato ai medici e agli operatori della salute, l’articolo col­locato in questa sezione risponde a una domanda fondamentale sulla possibilità di utilizzare, fuori dal campo in cui esso nasce, il sapere che origina dal lavoro degli psicoterapeuti.


Especially adressed to practitioners and other health specialists, the article placed in this section answers to the main question on the possibility to make use of the knowledge resulting from the work of psychoterapists outside the field in which it is born.


Dedicado especialmente a los médicos y demás profesionales de la salud, el artículo presentado en esta sección responde al tema fundamental sobre la posibilidad de utilizar los conocimientos derivados del trabajo de los psicoterapeutas fuera de su campo original.



Riassunto. In questo articolo verrà esaminato il rapporto tra psicoterapia, neuroscienze e genetica. Verrà sottolineato come l’epigenetica abbia un ruolo chiave nell’espressione genica e nelle funzioni cellulari di tutti gli organi, compreso il sistema nervoso. Verranno, inoltre, introdotti alcuni concetti centrali e alcune scoperte delle moderne neuroscienze genetiche per comprendere la sfida posta dal dialogo tra queste discipline. Apparentemente questo argomento sembrerebbe esulare dalle conoscenze degli psicoterapeuti, ma, oggi, sappiamo che la psicoterapia funziona utilizzando meccanismi epigenetici.

Parole chiave. Psicoterapia, neuroscienze, genetica.


Summary. Psychotherapy, neuroscience, genetics.
In this article the relationship between psychotherapy, neuroscience and genetics will be examined, emphasizing that epigenetics has a key role in gene expression and in the cellular functions of all organs, including the nervous system. Furthermore, some central concepts and some discoveries of modern genetic neuroscience will be introduced to understand the challenge posed by the dialogue between these disciplines. This argument would seem to be beyond the knowledge of psychotherapists, but, today, we know that psychotherapy works using epigenetic mechanisms.

Key words. Psychotherapy, neuroscience, genetics.


Resumen. Psicoterapia, neurociencia, genética.
En este artículo se examinará la relación entre psicoterapia, neurociencia y genética. Se enfatizará que la epigenética tiene un papel clave en la expresión génica y en las funciones celulares de todos los órganos, incluido el sistema nervioso. Además, se presentarán algunos conceptos centrales y algunos descubrimientos de la neurociencia genética moderna para comprender el desafío que plantea el diálogo entre estas disciplinas. Aparentemente, este argumento parece estar más allá del conocimiento de los psicoterapeutas, pero, hoy, sabemos que la psicoterapia funciona mediante mecanismos epigenéticos.

Palabras clave. Psicoterapia, neurociencia, genética.

INTRODUZIONE
Nel 1895 Freud, nel saggio “Progetto di una psicologia scientifica” [1], cercò di mantenere la psicoanalisi a stretto contatto con la biologia, nel tentativo di spiegare come le sue nuove scoperte psicologiche avessero la base nel sistema nervoso. Questo saggio fu abbandonato e rimase inedito fino al 1950. Eric Kandel (psichiatra statunitense premio Nobel per la Medicina o Fisiologia nel 2000) nel suo articolo “Psychotherapy and the Single Synapse” spiega questo evento affermando che «la neurobiologia non era, allora, abbastanza matura da far luce sulle funzioni psicologiche di ordine superiore» [2,3].
Nella postfazione del libro “Psichiatria psicoanalisi e nuova biologia della mente”, nel 2005, Kandel, scrive: «Diventa sempre più chiaro che l’approccio biologico alla psichiatria ci consentirà di raggiungere una comprensione più profonda del comportamento umano […]. A distanza di cinquant’anni da quando ho lasciato la psicoanalisi perché distante dalla biologia, la scienza ha progredito al punto che oggi disponiamo di una rudimentale biologia della mente […]. Possiamo augurarci che la psichiatria e la psicoanalisi siano protagoniste in questa impresa storica di comprendere la mente in termini biologici» [4].
Ancora oggi, infatti, il meccanismo con cui la psicoterapia raggiunge il suo effetto è oggetto di ricerca, ma è altamente probabile che tale meccanismo, per esempio, sia abbastanza diverso per gruppi di individui geneticamente distinti [5,6].
In questo articolo verrà trattato il rapporto tra psicoterapia, neuroscienze e genetica; verrà, inoltre, sottolineato come l’epigenetica svolga un ruolo chiave nell’espressione genica e nelle funzioni cellulari di tutti gli organi, compreso il sistema nervoso [7]. Per comprendere la sfida posta dal dialogo tra queste discipline, dobbiamo prima introdurre alcuni concetti centrali ed alcune scoperte delle moderne neuroscienze genetiche [6].
Apparentemente questo argomento sembrerebbe esulare dalle conoscenze degli psicoterapeuti, ma, oggi sappiamo che la psicoterapia funziona utilizzando meccanismi epigenetici.
NEUROSCIENZE
Le neuroscienze cercano di comprendere i meccanismi biologici che spiegano l’attività mentale, in tal modo viene costruito un ponte tra meccanismi molecolari e processi mentali: una biologia della cognizione, con lo scopo di ottenere una prospettiva scientifica dei processi mentali [8].
I meccanismi molecolari sono alla base della fisiologia degli esseri viventi e vengono studiati nella branca della biologia detta biologia molecolare, che si occupa in particolare delle interazioni tra le macromolecole, ovvero proteine ed acidi nucleici (DNA e RNA).
Malgrado sia passato più di un secolo dalla scoperta di Ramon y Cajal dell’esistenza di vari tipi di cellule neuronali (1899), non abbiamo ancora ottenuto una descrizione completa di tutti i tipi di cellule presenti nel cervello dei mammiferi [9]. Questi studi sono di fondamentale importanza per ottenere la descrizione completa dei vari tipi di cellule neuronali, della loro distribuzione, dei diversi tipi di connessione esistenti tra loro. In questo modo comprenderemo le proprietà di tali circuiti, i loro ruoli nell’elaborazione e nell’integrazione delle informazioni, infine il modo con cui tali circuiti determinano i diversi tipi di comportamento [6].
TECNICHE DI NEUROIMAGING
La psichiatria è un campo medico privo di distinti biomarker utili per la diagnosi; così, gli psichiatri valutano e fanno diagnosi sulla base delle interviste rivolte ai pazienti e ai loro parenti. Negli ultimi 30 anni, però, ci sono stati enormi progressi nelle tecnologie di imaging medico, che hanno reso possibile la visualizzazione del cervello umano vivente [10].
Gli attuali metodi di neuroimaging forniscono informazioni sul cervello vivente sia dal punto di vista strutturale sia da quello funzionale [10].
Mentre la risonanza magnetica (MRI) misura i dati strutturali del sistema nervoso, la risonanza magnetica funzionale all’evento (fMRI), invece, è un metodo per la rilevazione dell’attività cerebrale regionale in risposta al meccanismo cognitivo. L’attività cerebrale può essere misurata attraverso il cambiamento del flusso sanguigno regionale basato sull’effetto dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (blood oxygenation level dependent - BOLD), in risposta all’attività neurale [10].
In pratica questa tecnica è in grado di visualizzare la risposta emodinamica (cambiamenti nel contenuto di ossigeno dei capillari e del parenchima) correlata all’attività neuronale del cervello o del midollo spinale. In questo caso la costruzione dell’immagine fMRI è incentrata sulle proprietà magnetiche dell’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno nel sangue. Quando l’ossigeno viene assorbito dai tessuti, l’emoglobina diventa deossigenata (desossiemoglobina), una forma più sensibile, o paramagnetica, di quanto non sia l’emoglobina ossigenata (ossiemoglobina). I sensori fMRI misurano il rapporto tra ossiemoglobina e desossiemoglobina, e tale rapporto è indicato con l’espressione “effetto dipendente dal livello di ossigenazione del sangue”, o “effetto BOLD”.
La tomografia a emissione di positroni (PET) è il sistema più sensibile per misurare la concentrazione a livello nanomolare di vari recettori e trasportatori di neurotrasmettitori, attività enzimatiche, come l’acetilcolina esterasi e le proteine ​​anormali, come beta-amiloide e tau [10].
Questa combinazione di diversi tipi di metodi di neuroimaging consente lo studio della rete neurologica funzionale in rapporto ai comportamenti umani, e gli eventuali cambiamenti morfologici, strutturali e funzionali in varie patologie psichiatriche e neurologiche [10].
PSICHIATRIA E NEUROSCIENZE GENETICHE
Dalla seconda metà del XX secolo in poi, la psichiatria è stata fortemente influenzata dall’idea che la genetica determini il comportamento umano. Tuttavia, negli ultimi decenni, la ricerca neurobiologica ha rivelato che è vero anche il contrario: il comportamento umano può modificare l’espressione genica [6].
L’espressione genica del nostro genoma non è quindi così stabile e invariabile come tradizionalmente si pensava [6].
GENETICA
Con la scoperta della struttura del DNA e con il sequenziamento del genoma umano, si è ottenuta la sintesi tra la genetica mendeliana e la teoria dell’evoluzione darwiniana [6,11].
Il materiale genetico, cioè l’acido desossirbonucleico (DNA), risiede nel nucleo e contiene tutte le informazioni che determinano le caratteristiche di un individuo.
Il DNA è costituto da un fosfato, da uno zucchero (il desossiribosio) e dai nucleotidi, che sono delle basi azotate. I nucleotidi sono: adenina, guanina, citosina e timina (A, C, G e T).
L’insieme del DNA contenuto in una cellula è detto “genoma”. Il genoma umano è formato da 46 filamenti chiamati “cromosomi”: 22 coppie di cromosomi, detti autosomi, e una coppia di cromosomi sessuali.
All’interno dei cromosomi, i nucleotidi sono combinati in sequenze per formare i geni, che sono le unità dell’informazione ereditaria degli esseri viventi. Il genoma umano, nell’insieme, è composto di circa tre miliardi di nucleotidi.
Le coppie di cromosomi omologhi (paterno e materno) contengono gli stessi geni ma con qualche differenza tra padre e madre. Le varianti dello stesso gene vengono definiti “alleli”. Il termine “allele” è quindi sinonimo di “gene”, ma con riferimento alla variante paterna o materna.
Negli organismi costituiti da cellule eucariotiche i singoli geni sono separati da lunghissime sequenze intergeniche.
Le cellule eucariotiche sono cellule che hanno la maggior parte del DNA contenuto nel nucleo, e non libero nel citoplasma come accade nelle cellule procariotiche.
Quindi, l’insieme completo dei geni e delle sequenze intergeniche costituisce il materiale genetico o genoma di un organismo.
Studiando la differenziazione cellulare, nel corso dello sviluppo embrionale si è compreso che il modo di funzionare del DNA può essere diversificato in maniera stabile, senza, però che si verifichino cambiamenti nella sua sequenza. Così, ora sappiamo che la funzione del DNA non dipende solo dalle variazioni nella sua sequenza, ma anche dal modo in cui è programmato in maniera stabile [6,11].
Durante lo sviluppo embrionale, dallo zigote (cellula che si ottiene dall’unione dello spermatozoo con la cellula uovo al momento della fecondazione) si formano dapprima le cellule staminali embrionali, quindi, per divisioni successive, tutte le cellule differenziate dell’organismo [12].
Le cellule staminali umane hanno la capacità di auto-rinnovarsi e di differenziarsi nei derivati ​​dei tre strati germinali embrionali (endoderma, ectoderma e mesoderma) sia in vitro che in vivo: questa proprietà è chiamata “totipotenza” [12].
Attualmente conosciamo due tipi di cellule staminali: le cellule staminali embrionali, totipotenti in grado di differenziarsi in tutte le cellule del corpo, e le cellule staminali adulte (derivate dalle prime); queste ultime sono cellule parzialmente specializzate che possono differenziarsi in uno o pochi tipi di cellule.
Quindi, dallo zigote in poi, vi è un progressivo declino della totipotenza delle cellule durante le successive divisioni. Nei mammiferi, sappiamo che solo i prodotti delle primissime divisioni cellulari sono, in linea di principio, in grado di generare separatamente un nuovo organismo [13].
Il nucleo della cellula eucariota conserva, in maniera stabile, in un piccolo spazio compatto, il DNA genomico che è molto grande, senza perdere la capacità di leggere dal DNA le informazioni necessarie per creare, nel posto giusto al momento giusto, diversi tipi di cellule. Per comprendere i meccanismi alla base delle funzioni fisiologiche di una cellula è fondamentale scoprire in che modo la cellula, per acquisire la sua identità, seleziona ed esprime i geni appropriati [7].
L’espressione genica è la conversione dell’informazione contenuta nel gene in una proteina.
Sebbene il genoma sia fondamentalmente lo stesso in tutte le cellule di un organismo, si è visto che cellule diverse mostrano modelli diversi di “espressione genica” per ottenere le varie funzioni fisiologiche, ma anche per rispondere agli stimoli esterni [14].
Il termine “espressione genica” si riferisce alla sintesi, o trascrizione di RNA da un determinato gene. Il trascrittoma rappresenta tutte le molecole di RNA, incluso l’RNA messaggero (mRNA). Queste molecole sono fondamentali per la traduzione del DNA in amminoacidi; questi ultimi rappresentano gli elementi che formano le proteine. L’insieme dell’mRNA è uno specchio dei geni che sono attivamente espressi in una cellula o in un organismo in un dato momento [14].
Fino a poco tempo fa, era credenza comune che le differenze inter-individuali nella sequenza (cioè le differenze strutturali nelle stringhe di nucleotidi A, C, G e T) spiegassero le differenze nel fenotipo [9,13].
Il fenotipo è l’insieme dei caratteri che l’individuo manifesta, e questi caratteri sono determinati sia dal patrimonio genetico sia dall’azione ambientale.
Un organismo complesso come un essere umano necessita di una enorme serie di fenotipi cellulari che sono tutti, comunque, ottenuti da una sequenza genetica identica nel nucleo di ogni cellula [15].
La scienza che spiega come questo possa accadere è l’epigenetica. È proprio l’epigenetica, infatti, che svolge un ruolo chiave nell’espressione genica e nelle funzioni cellulari di tutti gli organi, compreso il sistema nervoso [7].
EPIGENETICA
Il termine “epigenetica” fu usato per la prima volta da Conrad Waddington nel 1942 con riferimento ai meccanismi con cui il genotipo produce un particolare fenotipo durante lo sviluppo embrionale [6,16-18].
Sebbene dal 1942 siano stati fatti diversi tentativi per ottenere una definizione concordata [6], attualmente il termine epigenetica viene usato per descrivere l’interazione tra geni e ambiente [18], e si ritiene che un tratto epigenetico sia un fenotipo stabile ed ereditabile derivante, come detto precedentemente, da cambiamenti cromosomici, senza alterazioni nella sequenza dei nucleotidi ossia senza una mutazione genetica [6,19].
Per mutazione genetica si intende ogni modifica stabile ed ereditabile nella sequenza nucleotidica del genoma.
I meccanismi epigenetici dirigono la trascrizione, producendo una miriade di risultati. Questo dimostra la potenza e la flessibilità di tali meccanismi [15].
Il genoma è quindi programmato dall’epigenoma [6,20].
Fin dal 1984, Razin e Szyf hanno dimostrato che i meccanismi d’azione dell’epigenetica sono coinvolti nella diversificazione della funzione del genoma durante l’embriogenesi e la differenziazione cellulare. Per qualche tempo, si è creduto che una volta generati, durante l’embriogenesi, i modelli attraverso cui si esplica l’attività dell’epigenetica sul DNA, rimanessero “fissi” per tutta la vita. Più recentemente, è stato visto che i segnali ambientali possono influenzare la funzione dell’epigenetica al di fuori dell’embriogenesi e della differenziazione cellulare, quindi anche dopo la nascita, specialmente durante le prime fasi dello sviluppo [6,11,20,21].
Di conseguenza, se il genoma è l’insieme delle istruzioni che consentono la costruzione e il funzionamento di un organismo vivente, l’epigenoma è l’insieme dei processi che consentono a queste istruzioni di essere lette nei tessuti giusti e nel momento opportuno, anche in risposta a stimoli che provengono dall’ambiente.
I fondamenti dell’epigenoma sono due: la struttura della cromatina e la modifica covalente della stessa molecola del DNA mediante metilazione [6,20]. La modifica covalente consiste nella aggiunta o rimozione di alcuni gruppi chimici zuccheri (glicosilazione), lipidi (acilazione), gruppi fosfato (fosforilazione), gruppi metilici (metilazione) e gruppi acetile (acetilazione) su determinati residui amminoacidici della molecola di un enzima.
Pertanto, ricapitolando, l’epigenetica si riferisce a tutti i meccanismi che regolano il genoma attraverso modifiche che non comportano un’alterazione della sequenza del DNA [6].
Esistono diversi meccanismi di regolazione epigenetica; tuttavia, nel sistema nervoso centrale, i più studiati sono [6,22].
• metilazione e idrossimetilazione del DNA [9,23];
• modifiche dell’istone (gli istoni sono proteine che condensano ordinatamente e imballano il DNA nei cromosomi) [6,24];
• conformazione della cromatina;
• regolazione dell’espressione genica mediante RNA non codificante [ncRNA, ad esempio, lunghi RNA non codificanti (lncRNA) e microRNA (miRNAs)] [6,25];

Questi meccanismi rendono possibile la condensazione del genoma in un piccolo spazio tridimensionale (3D) (il nucleo), mantenendo la capacità di interazione con il meccanismo che regola l’espressione genica [6].
I cambiamenti epigenetici hanno tre caratteristiche principali:
1. dipendono dall’ambiente [6,26];
2. sono ereditabili, cioè possono essere trasmessi alla prole [6,27];
3. sono dinamici per tutta la vita e potenzialmente reversibili [6,20].

Trattare in maniera più dettagliata questi argomenti, per quanto interessanti, va oltre lo scopo di questa esposizione.
Negli ultimi anni si è visto un enorme aumento di interesse per i processi epigenetici che si verificano nel cervello. Attualmente, il termine epigenetica, infatti, viene tipicamente utilizzato nelle neuroscienze per descrivere la regolazione a lungo termine dell’espressione genica che può o meno essere ereditaria [18].
PSICOTERAPIA ED EPIGENETICA
Come è noto i tipi principali di orientamento in psicoterapia sono: psicodinamica, comportamentale, cognitivo-comportamentale, interpersonale, sistemica o strategica, da cui derivano più di 400 sottotipi di psicoterapia [6].
Dopo molti anni di ricerca sappiamo che la psicoterapia è efficace, ma sappiamo anche che non ci sono differenze significative nell’efficacia tra i diversi tipi di psicoterapia (paradosso dell’equivalenza). Infatti, la tecnica specifica utilizzata spiega solo l’8% della varianza dei risultati. Il più importante fattore generico di cambiamento è la cosiddetta “alleanza terapeutica” [6,28].
Nei disturbi mentali più diffusi, la psicoterapia è paragonabile per efficacia ai farmaci, ma con minori effetti collaterali. Inoltre, la psicoterapia ha un effetto profilattico che i farmaci non hanno (cioè, i tassi di recidiva sono più bassi quando il trattamento viene concluso) [6,28]. Ciononostante, possiamo ancora raggiungere ulteriori miglioramenti: attualmente, purtroppo, circa la metà dei pazienti non raggiunge la remissione, e circa un terzo abbandona precocemente [6,29].
La ricerca della specificità del trattamento in psicoterapia ha avuto gli stessi risultati della ricerca sui trattamenti farmacologici in psichiatria che, infatti, non sono molto specifici. Ad esempio, i farmaci antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, sono usati per trattare non solo la depressione, ma anche un’ampia varietà di disturbi d’ansia; inoltre, vengono prescritti per ridurre l’alterata regolazione emotiva nei gravi disturbi della personalità. I farmaci antipsicotici sono inoltre usati non solo nelle psicosi, ma anche nel disturbo bipolare e per ridurre l’ideazione paranoide nei disturbi borderline di personalità (BPD). Lo stesso vale per i trattamenti psicoterapeutici. È quasi una regola che le terapie che vengono sviluppate come trattamenti specifici, ad esempio per la depressione o BPD, si siano successivamente dimostrate efficaci in un ampio spettro di disturbi [6,30].
Tutto questo si potrebbe spiegare considerando che la ricerca, in psichiatria, ha studiato, finora, i disturbi mentali definiti secondo i criteri del DSM e/o dell’ICD. Attualmente, però, questi sistemi diagnostici vengono criticati perché basati sulla presentazione clinica di segni e sintomi, con ragionevole affidabilità ma dubbia validità [6].
Si ritiene quindi che, utilizzando i criteri del DSM e/o dell’ICD, sindromi eterogenee, che vengono raggruppate in un unico disturbo, possano includere diversi meccanismi fisiopatologici. Considerando questa situazione, il National Institute of Mental Health (NIMH) statunitense ha lanciato la Research Domain Criteria Initiative (RDoC), il cui scopo è «sviluppare, a fini di ricerca, nuovi modi di classificare i disturbi mentali basati su dimensioni, ossia aspetti o caratteristiche del comportamento osservabile e su misure neurobiologiche».
Il progetto RDoC propone che la futura ricerca psichiatrica e psicoterapeutica si concentri, piuttosto che sui disturbi, ben distinti del DSM, sui sistemi su cui si fondano le capacità psicologiche di base [6,30].
Il RDoC propone, inoltre, che il processo di ricerca si concentri prima sulle funzioni psicobiologiche e poi sui sintomi; non il contrario, come è stato fatto tradizionalmente [6,31,32].
A prima vista, la RDoC sembrerebbe un’iniziativa riduzionista poiché sembra considerare la malattia mentale come malattia cerebrale. In realtà, la RDoC riconosce gli attuali sviluppi della ricerca nel campo della salute mentale, che suggeriscono che le cause dei disturbi mentali operino a diversi livelli: genetici, neurali, psicologici, familiari e sociali. Questi livelli eziopatogenetici interagiscono tra loro in modo complesso e influenzano l’insorgenza, il decorso e la prognosi dei disturbi mentali [6,31,32].
Quindi, se accettiamo i principi del nuovo paradigma di ricerca proposto dal RDoC e il concetto di “unità mente-cervello”, dobbiamo riconoscere che la ricerca psicoterapeutica ha un programma condiviso con le neuroscienze. Attualmente, gli studi di neuroimaging in psicoterapia, che esaminano gli schemi dell’attività cerebrale associata alla risposta al trattamento, consentono di delineare modelli neurali dell’azione psicoterapeutica [6,33].
Tuttavia, al momento, non esistono prove circa i meccanismi neurogenetici alla base di questi modelli neurali. Infatti, abbiamo alcune idee su cosa succede nel cervello durante la psicoterapia, ma poco sappiamo sulla biologia molecolare di questi processi o sul “dialogo tra geni e sinapsi” [6,34].
Sappiamo, però, che i disordini psichiatrici (PD) sono complessi disturbi multi-gene, probabilmente con centinaia di geni di suscettibilità che interagiscono con fattori ambientali comprese le esperienze stressanti. Pertanto, vi è una crescente necessità di identificare geni e reti neurali e di comprendere meccanismi e fattori esterni correlati al comportamento normale e patologico [6,35].
Sono stati descritti due principali modi in cui i geni si riferiscono all’ambiente:
1. interazione gene-ambiente (GxE): l’esposizione a un dato ambiente ha un effetto che viene condizionato dal genotipo della persona e viceversa. L’interazione gene-ambiente GxE spiega perché le persone rispondono in modo diverso ai diversi fattori ambientali (ad esempio, perché alcuni individui sono più inclini alla depressione dopo l’esposizione a eventi di vita negativi, o perché alcuni individui con rischio genetico, se sono stati esposti ad ambienti positivi, diventano meno suscettibili alla depressione). La premessa fondamentale alla base dell’ipotesi di interazione gene-ambiente è che i geni abbiano un ruolo moderatore sull’effetto dell’ambiente sul fenotipo e, allo stesso modo, l’esposizione a diversi ambienti abbia un ruolo moderatore sull’effetto dei geni sul fenotipo [6];
2. correlazione gene-ambiente (rGE): reciproca influenza che può verificarsi tra i geni e l’ambiente; vale a dire, i geni possono esercitare un’influenza sulle caratteristiche dell’ambiente e viceversa. Secondo questo modello, ampiamente utilizzato nella biologia evolutiva, gli animali modificano il loro ambiente attraverso la programmazione genetica allo scopo di favorire i fenomeni adattivi. Tuttavia, in modo ricorsivo, tale modifica ambientale può anche aumentare il rischio di psicopatologia [6,36,37].
Tre tipi di correlazione gene-ambiente sono stati delineati in letteratura:
1. gene-ambiente rGE passiva: si riferisce a situazioni in cui i bambini ereditano non solo la costituzione genetica dai genitori, ma anche l’ambiente in cui saranno allevati (ad esempio, ereditano una costituzione atletica e abitudini sportive familiari) [6,38];
2. gene-ambiente rGE di tipo evocativo, provocatorio o reattivo: si riferisce alla tendenza di certi comportamenti dovuti al temperamento, influenzati geneticamente, di suscitare specifici tipi di risposte da parte delle persone dell’ambiente (ad esempio, un bambino con un temperamento difficile è più probabile che provochi comportamenti genitoriali negativi) [6];
3. gene-ambiente rGE attiva o selettiva: è definita come la capacità di generare in maniera attiva determinati ambienti sulla base di tendenze comportamentali geneticamente determinate. Si riferisce all’associazione tra le caratteristiche genetiche dell’individuo e le nicchie ambientali che l’individuo seleziona o genera (ad esempio, un bambino intellettualmente curioso cercherà ambienti ricchi intellettualmente, mentre un bambino con un disturbo comportamentale cercherà coetanei con comportamenti simili) [6,38].

Oggi sappiamo che le variazioni dell’espressione genica, correlate allo sviluppo/differenziazione normale, e alla risposta alle alterazioni ambientali, sono la spiegazione di tipo molecolare, della plasticità strutturale dell’architettura neurale del cervello. Di conseguenza, cambiamenti nella funzione del cervello causati dai disturbi psichiatrici sono stati correlati ad alterazioni nell’espressione di diversi geni in diverse aree del cervello, incluso l’ippocampo (psychiatric disorders - PD) [6,39-41].
Infatti, un’elevata esposizione allo stress ambientale può portare a malattie mentali come disturbo bipolare (bipolar spectrum disorder - BSD), depressione maggiore (major depressive disorder - MDD) e disturbo da stress post-traumatico (post-traumatic stress disorder - PTSD) [6,42]. I pazienti con questi disturbi mentali presentano profili trascrizionali alterati in alcune aree del cervello [6,43]. Lo stress influenza l’espressione genica attraverso l’azione dei glucocorticoidi: molecole lipofile rilasciate dalla ghiandola surrenale dopo l’esposizione allo stress [6,44]. L’intensità e la durata dei fattori stressanti rendono la risposta adattiva o disadattava. Pertanto, l’esposizione a un fattore di stress acuto attiva diversi effetti tra cui la memoria potenziata del pericolo, l’immunità adattativa e i cambiamenti metabolici, che rendono l’organismo adatto ad affrontare la minaccia [6,45]. D’altro canto, episodi più intensi e/o più lunghi di stress hanno effetti negativi, tra cui disturbi della memoria, malattie cardiovascolari e sindrome metabolica [6,44].
Secondo il modello diatesi-stress la psicopatologia ha origine dall’interazione tra vulnerabilità costituzionale premorbosa (diatesi) e aggressioni ambientali (stress) [6,46,47]. Tuttavia, negli ultimi anni è stato suggerito che, piuttosto che la diatesi (intesa come predisposizione organica), gli individui abbiano una suscettibilità genetica differenziale alle influenze ambientali [6,48]. Questo significa che alcuni individui non solo sarebbero più vulnerabili agli effetti negativi di un ambiente avverso, ma anche più sensibili agli effetti benefici di un ambiente positivo e nutriente, o addirittura all’assenza di avversità. Questo modello propone che la stessa variazione allelica, che in presenza di un ambiente avverso determina una predisposizione a una patologia psichiatrica, potrebbe portare a una risposta superiore alla media, nello stesso ambito, in condizioni ambientali favorevoli. Pertanto, è vero che gli individui più “sensibili” agli stimoli ambientali rischiano di essere i più gravemente colpiti da fattori di stress, ma è anche vero che sono, probabilmente, i più preparati a rispondere a stimoli positivi [6]. Da una prospettiva evoluzionistica, la variazione allelica garantisce un vantaggio selettivo se le contingenze esterne sono state benefiche [6,49].
La prevenzione, la diagnosi e il trattamento dei disturbi cambiano se la patogenesi della psicopatologia viene spiegata con il modello di suscettibilità genetica differenziale Questo modello ci consente, inoltre, di ipotizzare che i pazienti portatori di alleli pro-sociali risponderanno meglio a un trattamento che coinvolge l’interazione sociale e l’apprendimento, come la psicoterapia [6].
Per riassumere, le prove relative alla complessa relazione tra i geni e l’ambiente hanno portato allo sviluppo di modelli etiopatogenetici che vanno oltre il classico paradigma di vulnerabilità allo stress. Inoltre, nell’interfaccia tra l’ambiente e i geni, si verificano vari processi che possono essere intesi come un modo biologico di codificare l’impatto degli eventi della vita su un organismo e che fungono da ponte molecolare tra “natura” ed “educazione” ( nurture) Questi processi sono di natura epigenetica [6,50].
Diversi fattori dell’ambiente sociale, in particolare quelli relativi alla cura dei genitori durante l’infanzia e lo stress, possono causare effetti significativi sullo sviluppo neurobiologico, alterando la programmazione epigenetica, generando conseguenze a lungo termine sulla salute mentale [6,51-53]. È noto che la qualità dell’assistenza genitoriale può determinare l’attivazione di determinati geni nella progenie associati allo sviluppo di specifiche aree cerebrali come l’ippocampo, che sono coinvolti nella regolazione della risposta allo stress [6,54].
Negli esseri umani, per esempio, l’esposizione prenatale a un umore materno depresso/ansioso è stata collegata a un aumento della metilazione genica del gene GR (NR3C1), che a sua volta è stato associato ad una maggiore risposta al cortisolo salivare allo stress dopo 3 mesi dalla nascita [6,55]. Ciò suggerisce che la trasmissione intergenerazionale della vulnerabilità alla psicopatologia in età adulta può essere mediata da modificazioni epigenetiche precoci (dovute a un ambiente avverso) correlate alla regolazione della risposta allo stress. Inoltre, sono state segnalate modifiche epigenetiche come risultato di stress psicosociale acuto [6].
La neuropsichiatria ha dimostrato che i cambiamenti del cervello producono cambiamenti mentali, ma il contrario, cioè che i cambiamenti nella mente producono cambiamenti nel cervello, è una scoperta recente. Kandel affermava che «nella misura in cui [la psicoterapia] riesce a determinare cambiamenti persistenti negli atteggiamenti, nelle abitudini e nel comportamento conscio e inconscio, lo fa producendo alterazioni nell’espressione genica che producono cambiamenti strutturali nel cervello» [56].
La percezione soggettiva dell’ambiente sociale (ad esempio, percezione dell’isolamento o dell’ansia sociale) può generare cambiamenti in diversi livelli dei sistemi di risposta del corpo, come il sistema nervoso centrale, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, i segnali intracellulari e infine i fattori di trascrizione e l’espressione genetica [6].
Trasferire l’apprendimento da una generazione all’altra costituisce un altro meccanismo per la trasmissione di informazioni rilevanti per la sopravvivenza, in parallelo con la trasmissione di materiale genetico [6,57].
Sappiamo, quindi, che le origini della malattia mentale sono legate all’interazione ambiente-genoma e che questa interazione dipende da meccanismi epigenetici [6,58]. Considerando che la psicoterapia è un tipo di trattamento che implica l’apprendimento dall’ambiente (determinato dalla relazione terapeutica), è possibile sostenere che questi cambiamenti dipendono dalle modificazioni epigenetiche. È stato persino suggerito che la psicoterapia possa essere considerata un “farmaco epigenetico” [6,59].
Tuttavia, solo pochi studi hanno affrontato il potenziale legame tra i cambiamenti epigenetici e l’effetto della psicoterapia, ma viene ipotizzato che, poiché l’ambiente produce cambiamenti biologici, che portano a modificazioni epigenetiche, anche gli interventi psicosociali (come la psicoterapia) possono indurre un simile effetto [6].
Non essendo possibile utilizzare il tessuto cerebrale in vivo per la ricerca epigenetica a sostegno dell’uso di tessuti diversi dal cervello, vi sono studi di correlazione tra tessuto cerebrale e sangue periferico. Questi studi, sebbene molto limitati, suggeriscono che i modelli di metilazione del DNA delle cellule del sangue potrebbero essere utilizzati come biomarcatori delle risposte del sistema nervoso centrale indotte dallo stress [6,60,61].
CONCLUSIONE
Concludendo, le origini della malattia mentale sono legate all’interazione ambiente-genoma e questa interazione dipende da meccanismi epigenetici [6,58]. Sappiamo, inoltre, che la psicoterapia è efficace, che i suoi risultati dipendono in gran parte da fattori non specifici relativi ai processi interpersonali, e che produce cambiamenti biologici nel sistema nervoso centrale [6,28].
Come già detto, la prima interazione con i caregiver, e le esperienze interpersonali successive, permettono agli individui di acquisire nuove strategie per elaborare l’ambiente sociale in modo da favorire l’adattamento. I cambiamenti epigenetici potrebbero essere un possibile meccanismo per trasformare queste informazioni in una riconfigurazione più o meno stabile dei sistemi neuronali, in modo da ottenere un migliore adattamento fenotipico. La sede in cui si verificano i processi epigenetici è proprio nell’interfaccia tra l’ambiente e i nostri geni e ciò può essere un modo per codificare biologicamente l’impatto che gli eventi della vita hanno sull’organismo, costituendo un ponte molecolare tra “natura” ed “educazione” ( nurture) [6,50,62]. A tale proposito, possiamo pensare che i meccanismi epigenetici siano il modo biologico in cui l’ambiente è interiorizzato, diventando parte di ciò che gli psicoanalisti chiamano “realtà interna del soggetto” [6].
Tuttavia, malgrado esista una quantità significativa di prove circa gli effetti biologici della psicoterapia, solo pochi studi hanno esaminato i meccanismi epigenetici alla base di questi effetti; nonostante le abbondanti informazioni sull’impatto dell’ambiente psicosociale sul genoma, pochi studi hanno analizzato l’effetto della psicoterapia sul genoma [6].
Con le informazioni disponibili finora è difficile valutare il potenziale impatto clinico dello studio dell’epigenetica e della psicoterapia; tuttavia, l’analisi dei cambiamenti epigenetici può aiutare ad identificare i biomarcatori per migliorare la diagnosi, aprendo anche una possibilità di ricerca sul meccanismo di azione dei farmaci antidepressivi e sulla psicoterapia [6,63].
Dato, che ci sono prove circa la trasmissione transgenerazionale di modificazioni epigenetiche negli esseri umani esposti a situazioni traumatiche, è possibile ipotizzare che i cambiamenti epigenetici prodotti dalla psicoterapia potrebbero anche essere trasmessi potenzialmente alla prole. Inoltre, il fatto che i cambiamenti epigenetici siano reversibili può essere un argomento per rafforzare l’indicazione alla psicoterapia [6,64].
Nel caso degli esseri umani, oltre ai comportamenti è possibile trasmettere informazioni simbolicamente attraverso il linguaggio, che costituisce un nuovo sistema di eredità non genetica; si usa in tal caso il concetto di “apprendimento socialmente mediato”. Le diverse dimensioni dell’eredità genetica, epigenetica, comportamentale e simbolica potrebbero interagire l’una con l’altra nella configurazione del fenotipo [6].
Lo studio della relazione intima tra geni e contesto ambientale è di particolare rilevanza data la crescente evidenza dell’influenza delle condizioni sociali esterne e dell’esperienza soggettiva che l’essere umano fa di tali condizioni, su un gran numero di processi biologici interni. Sebbene sia stato ipotizzato che la psicoterapia possa essere considerata un “farmaco epigenetico”, c’è ancora molta strada da fare per riuscire a capire i meccanismi biologici su cui si basano gli interventi psicoterapeutici [6,59].
Lo studio di questi argomenti ha portato Deborah L. Cabaniss a scrivere un interessante articolo [2] in cui esordisce dicendo: «Dall’inizio della loro formazione in psicoterapia, gli studenti devono pensare a come parlare cambi il cervello, a come lo sviluppo sia codificato nel corpo, a come connettere neuroscienze e psicoterapia può aiutarci a migliorare gli interventi psicosociali per aiutare in modo ottimale i pazienti. Ma insegnare le neuroscienze non viene naturale a molti educatori di psicoterapia, […] per molti di noi la lettura e la ricerca della letteratura neuroscientifica sono impegnative. […] Imparo con i miei studenti, mentre insieme cerchiamo di capire la scienza e cosa può dirci della mente, dello sviluppo e della psicoterapia» [2].
Tutto questo sarà il futuro della psicoterapia.
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