Ascesa e declino degli antipsicotici atipici

Tim Kendall2



Il progresso scientifico si muove su due tipi di movimenti solo apparentemente contrapposti: quello delle ricerche che tende a verificare ipotesi già formulate e quello preparato dai dati che esso non spiega, portando alla formulazione delle nuove ipotesi. Inevitabile all’interno di una comunità professionale percepi­re come rassicuranti e lodevoli le prime, come pericolosi e da osteggiare i secondi. Sceglieremo per questa rubrica, all’interno di una letteratura ormai vastissima e spesso ripetitiva sulla terapia, lavori del secondo tipo. Parlando di “idea nuova” ne supporremo sempre il significato propositivo. Sperando di dare un contributo al­lo sviluppo di una scienza realmente “riflessiva”: capace cioè, nel senso di Bateson, di comprendere se stessa nel campo della propria osservazione.


Scientific progress moves along two lines which are only apparently in contradiction: one belongs to research which aims at verifying hypotheses already for­mulated, the other being prepared from data which the hypotheses do not explain and leading to no formulation of new. Inevitable, for the professional community to perceive the former as encouraging and praise worthy and the latter as dangerous and hostile. For this section, a careful selection has been made from the literature on therapy, today very extensive and often repetitive, concerning works of the second type. Referring to a “new idea”, we will always take it as a proposal while at the sa­me time we hope to bring a contribution to the development of a really “reflexive” science: that is, capable, as Bateson says, of looking carefully into itself.


El progreso científico evoluciona en dos direcciones opuestas: una lleva a realizar investigaciones que tienden a verificar hipótesis ya enunciadas y la otra a reali­zar investigaciones que formulan nuevas hipótesis. Es inevitable que la comunidad de profesionales considere el primer tipo de estudios más confiables y elogiables mientras que los segundos, se consideren peligrosos y generadores de hostilidad. En esta sección han sido seleccionados solo trabajos del segundo tipo, dada la amplitud y a menudo la repetición de la literatura dedicada a la terapia. Al hablar de una “idea nueva” lo haremos siempre desde un punto de vista de propuesta, esperando poder contribuir al desarrollo de una ciencia realmente reflexiva que en el sentido de Bate­son, sea capaz de auto observación.



Riassunto. Gli antipsicotici hanno portato una ventata di speranza e di ottimismo alle persone affette da schizofrenia e a chi si occupa di loro. Vi sono state delle classi successive di antipsicotici utilizzati dall’industria farmaceutica che hanno convinto sia medici sia pazienti che “nuovo” è meglio. Vi sono delle prove che lo scopo primario di queste nuove e artificiose classi di antipsicotici sia la commercializzazione. Sarebbe ora di smettere di usare queste etichette più costose: sono tutti soltanto degli antipsicotici.

Parole chiave. Antispicotici atipici.


Summary. Rise and fall of the atypical antipsychotics.
The antipsychotics brought hope and optimism to people with schizophrenia and to those who care for them. There have been successive classes of antipsychotics used by the pharmaceutical industry to persuade doctors and patients that “new” is better. Evidence is growing that the primary purpose of these fabricated classes is for marketing. It is time we stopped using these expensive labels: they are all just antipsychotics.

Key words. Atypical antipsychotics.


Resumen. Ascensión y declinación de los antipscicóticos atípicos.
Los antipsicóticos han llevado un viento de esperanza y de optimismo a las personas que padecen esquizofrenia y a las que se ocupan de ellas. La industria farmacéutica ha utilizado clases sucesivas de antipsicóticos, convenciendo a los médicos y pacientes que lo “nuevo” es mejor. Hay pruebas de que el primer objetivo de esas nuevas y artificiosas clases de antipsicóticos es la comercialización. Sería tiempo de acabar con estas etiquetas más caras, ya que todos son simplemente antipsicóticos.

Palabras clave. Antipsicóticos, esquizofrenia, industria farmacéutica.
PREMESSA
In questa edizione del British Journal of Psychiatry, Girgis et al. [1] riportano i risultati di un follow-up effettuato 9 anni dopo uno studio clinico randomizzato controllato del primo farmaco antipsicotico “tipico”, la clorpromazina, paragonato al primo e prototipico farmaco “atipico”, la clozapina, su un campione di 160 soggetti al loro primo episodio di schizofrenia. Gli autori avevano ipotizzato che il farmaco atipico sarebbe stato più efficace, avrebbe avuto minori effetti collaterali e avrebbe anche potuto svolgere una funzione neuroprotettiva, diminuendo così la deteriorazione a lungo termine e i sintomi negativi solitamente associati alla schizofrenia. Gli autori hanno quindi ipotizzato che, a 10 anni di distanza, i pazienti trattati con clozapina avrebbero manifestato un risultato migliore rispetto a quelli trattati con la clorpromazina. In breve, la differenza è molto modesta. Nonostante la clozapina sia meglio tollerata, non sono state riscontrate differenze sulle scale di valutazione primarie quali il tempo di remissione, la durata della remissione e la gravità dei sintomi, né al follow-up di 9 mesi, né al follow-up di 10 anni. In questo modo, Girgis et al. aiutano un po’a chiarire la nebbia sollevata dalla massa di studi architettati in modo astuto e pubblicati in modo selettivo [2], che hanno generato dati a sostegno di una strategia di marketing [3] che ha portato a una incomprensione generale riguardo ai cosiddetti “antipsicotici atipici”.
Fatta eccezione per la clozapina nel trattamento della schizofrenia resistente alla terapia, gli “atipici”, come gruppo di antipsicotici, non sono più efficaci dei farmaci tipici nel trattamento della schizofrenia, sia questa cronica o acuta, un primo episodio o episodi successivi, sia per l’episodio acuto sia per la promozione della fase di remissione [4] e ora, grazie alla ricerca di Girgis et al., probabilmente anche per gli effetti a lungo termine se utilizzati dal primo episodio. Senza dubbio vi sono delle differenze tra i singoli farmaci antipsicotici sia in termini di potenza sia di efficacia sia di effetti collaterali. Ma queste differenze sono state esagerate e collegate sistematicamente a un effetto particolare del gruppo dei farmaci “atipici”.
La storia dei farmaci antipsicotici atipici è la storia del trionfo del profitto a scapito del bene del paziente, del trionfo del marketing a scapito dell’etica professionale. Negli ultimi 15-20 anni, la maggior parte degli psichiatri, dicono Girgis et al., ha sostenuto che gli antipsicotici atipici sono più efficaci e sicuri rispetto agli antipsicotici tipici più vecchi.  Dove sono le prove che ci sia una struttura chimica unificante per – o una differenza clinicamente importante tra – l’efficacia dei “neurolettici”, dei “tranquillanti maggiori” e i farmaci antipsicotici “convenzionali”, “tipici”, “atipici”, “di prima generazione” e “di seconda generazione”? Questo continuo cambiamento di terminologia fa parte del polverone alzato dalle aziende farmaceutiche per aumentare i profitti con la semplice affermazione “nuovo è meglio”? Forse l’importanza di queste “classi” non risiede nella loro utilità scientifica o medica, ma come esempio del marketing più efficace della storia farmaceutica: una storia che vale la pena di esaminare brevemente.
LA NASCITA DEGLI ANTIPSICOTICI
La prima ricerca sulla cloropromazina è stata condotta in un reparto per pazienti cronici a Birmingham nel 1954 [5]. La cloropromazina venne somministrata a 27 pazienti cronicamente iperattivi con psicosi (tre dei quali descritti come “senili”) e alternata alla somministrazione di un placebo per dei periodi variabili al fine di accertare l’impatto del farmaco sul comportamento nell’arco di 22 settimane. Ogni paziente svolgeva quindi anche la funzione di “controllo”, perché né i pazienti né lo staff ospedaliero sapevano chi assumeva il farmaco e chi il placebo.
Gli effetti migliori sono stati rilevati quando il farmaco veniva somministrato, in dosi da 150 mg, per 6 settimane continuative; nei pazienti che avevano risposto al farmaco il passaggio al placebo aveva prodotto un peggioramento. È importante sottolineare che il contenuto delle esperienze psicotiche dei pazienti non era cambiato. Il farmaco calmò circa i due terzi dei pazienti, almeno in una certa misura mentre un terzo non aveva manifestato alcun cambiamento comportamentale. Sia gli effetti positivi sia quelli collaterali dipendevano dalla dose del farmaco. È interessante notare che, durante il periodo iniziale di 2 settimane in cui venne somministrato il placebo a tutti i pazienti, ognuno di questi aveva manifestato un miglioramento, ma che questo miglioramento era scomparso in coloro che non avevano preso la cloropromazina nel periodo successivo.
L’interesse evidente mostrato dal personale nei confronti dei pazienti durante questa ricerca e le note di ottimismo in questo studio del 1954 testimoniano l’importanza della speranza nel contesto di una patologia così disabilitante e stigmatizzante. Fino a quel momento, i pazienti venivano collocati in reparti dai quali non erano mai dimessi e gli “interventi”erano grossolani.  Neanche 10 anni dopo questa ricerca iniziale, siamo entrati “nell’era dei neurolettici” e, per la prima volta, la psichiatria veniva condotta con uno spirito di ottimismo terapeutico e non più solo con lo scopo di gestire l’umore del paziente. In contemporanea, grazie anche alla scoperta dell’imipramina da parte di Kuhn nel 1957, una nuova scienza stava emergendo. I diversi effetti psicologici di alcune strutture tricicliche (antidepressivi) e di altre (antipsicotici) generarono un notevole entusiasmo e cominciarono presto a emergere nuove teorie sul legame tra struttura chimica ed effetto psicotropo. Ad esempio, si è ipotizzato che l’angolo dei piani degli anelli nella molecola triciclica fosse determinante nel differenziare un antidepressivo triciclico da un antipsicotico. Questo ha portato a ipotizzare che vi fossero meccanismi cerebrali diversi alla base della depressione e della schizofrenia [7].
Questi nuovi sviluppi e teorie hanno proposto la possibilità che i progressi fatti in laboratorio potessero, forse, modificare i processi cerebrali sottostanti la psicosi e la depressione. Così inizia una nuova era della psichiatria. Questa non era la vecchia “scienza” della fenomenologia, associata all’esclusione sociale e al controllo del comportamento in manicomio; questa scienza rappresenta la possibilità di un incontro tra il laboratorio farmacologico e il reparto psichiatrico. Ci è voluto poco tempo perché si sviluppassero in seguito dei farmaci più raffinati per trattare selettivamente diversi stati mentali e malattie. Alla luce di questi progressi è stato facile trascurare però un altro fatto importante: questo fenomeno ha segnato la nascita di una nuova industria [8].
ASCESA DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI
La clozapina venne sintetizzata agli inizi degli anni ’60 e si pensava, in quanto appartenente alle dibenzamine, che avrebbe agito da antidepressivo. Di fatto, la clozapina si rivelò essere un antipsicotico, ma a differenza di altri antipsicotici, quando fu sottoposta alla sperimentazione in vivo, non dimostrò di avere effetti extrapiramidali [7]. Per un breve periodo la clozapina fu il principale trattamento per la schizofrenia nei paesi ad alto reddito: nel 1975 però venne revocata dai mercati europei e nordamericani dopo che 8 pazienti in Finlandia morirono a seguito della agranulocitosi.  
La modalità di azione della clozapina era molto diversa da quella degli altri antipsicotici, in quanto la sua potenza clinica non si correlava alla capacità di bloccare i recettori della dopamina D2, e il basso numero di effetti collaterali extra-piramidali suggeriva una modalità diversa di azione antipsicotica. Questo vecchio farmaco, grazie alla modalità di azione “nuova” e “atipica” è stato reintrodotto nel Regno Unito nel 1990 (soggetto a un controllo rigoroso dei valori ematici nei paesi ad alto reddito) per il trattamento della “schizofrenia resistente al trattamento” [4], cioè, la schizofrenia che non risponde ai farmaci antipsicotici classici. La clozapina ha continuato ad essere uno dei trattamenti di prima linea solo nei paesi a basso reddito.
Il concetto di atipicità, associato alla rinascita della clozapina, ha fatto rinascere la speranza che ci sarebbe stata una classe di farmaci con minori effetti collaterali, soprattutto extrapiramidale e con discinesia tardiva. Questa atipicità ha inoltre fornito all’industria farmaceutica un potente strumento di marketing. A seguire sono emersi un gran numero di nuovi antipsicotici, ognuno dei quali vantava la pretesa di avere una diversa modalità di azione: per esempio, il risperidone blocca i recettori della serotonina e i recettori D2 [9], e ognuno di questi nuovi farmaci rivendicava una maggiore efficacia e/o meno effetti collaterali. Nasceva così una nuova classe di antipsicotici. Molti psichiatri, soprattutto i ricercatori strettamente legati all’industria farmaceutica, hanno sostenuto che l’emergere degli atipici abbia portato a una rivoluzione nel trattamento della schizofrenia e nella ricerca paragonabile a quanto avvenuto quando venne introdotto per la prima volta l’antipsicotico originale, la cloropromazina [6]. Anche i più scettici pensarono che l’avvento degli atipici costituisse un importante passo avanti: i pazienti potevano almeno scegliere se sentirsi intontiti o mettere su peso. Infatti, è una testimonianza del successo di questo esercizio di marketing che l’Istituto Nazionale per la Salute e l’Eccellenza Clinica (NICE) ha intrapreso, nel 2002, una “Technology Appraisal” degli antipsicotici atipici [10].
DECLINO E CADUTA
Dieci anni fa emersero i primi dubbi sulla supposta superiorità e integrità degli atipici; Geddes et al. [11] hanno pubblicato una meta-analisi  nella quale suggeriscono che l’apparente superiorità dei farmaci atipici è il risultato dell’aver paragonato tra loro cose assai diverse. Molte ricerche (sponsorizzate in grande maggioranza dalle stesse aziende farmaceutiche) mettevano a confronto la somministrazione di dosi moderate di un farmaco atipico con una dose più alta di un potente tipico come l’aloperidolo. Il farmaco atipico sembrava così essere più efficace (produceva, ad esempio, un minor numero di abbandoni in un’analisi intention-to-treat) e associata a tassi relativamente bassi di fenomeni extrapiramidali. Gli autori hanno stimato che se la dose di antipsicotico tipico era di 12 mg o meno di aloperidolo (o equivalente) non vi era alcuna differenza di efficacia o tollerabilità globale. Anche se questo non è stato confermato né smentito dalle successive meta-analisi, tale punto di vista ha un notevole valore di facciata, in particolare per gli studi completati entro 8-10 settimane: un farmaco che può produrre effetti collaterali significativi sin dal principio del trattamento, come sintomi extrapiramidali e sedazione, avrà un maggiore tasso di abbandono nelle prime settimane di trattamento rispetto a un farmaco i cui effetti collaterali insorgono più tardi (quali l’obesità).
Più recentemente, due ricerche di efficacia hanno messo a confronto i farmaci atipici e quelli tipici (ora chiamati rispettivamente antipsicotici “di seconda generazione”(ASG) e “di prima generazione” (APG) e hanno confermato che non vi è alcuna chiara differenza di efficacia tra questi classi [12,13]. La ricerca CUtLASS [13] sembrava dimostrare che non vi è alcuna differenza di efficacia tra gli ASG e gli APG, anche se i primi costano di più. E anche se la ricerca CATIE suggerisce che la cloroprozapina è più efficace di altri [12] non si tratta di un effetto di “classe”. Una recente meta-analisi condotta su 150 studi clinici di questi farmaci conferma che non ci sono differenze sostanziali tra gli atipici e i tipici, tra gli ASG e gli APG. In 95 di questi studi il farmaco APG di confronto era un APG ad alta potenza – aloperidolo – spesso in dosaggi molto elevati [14].
Nelle linee-guida del NICE sulla schizofrenia, recentemente aggiornate, abbiamo anche scoperto che non vi erano differenze coerenti tra i farmaci atipici e tipici, tra gli ASG e gli APG; non vi erano differenze importanti tra nessuno dei farmaci antipsicotici in termini di efficacia clinica o in termini di costi (a eccezione della clozapina nella schizofrenia resistente al trattamento); gli effetti collaterali variavano da farmaco a farmaco e non erano determinati dalla classe; e tutti gli antipsicotici erano associati a potenziali gravi effetti collaterali [4] legati al dosaggio o ad altri fattori. Pur essendo vero che alcuni dei nuovi farmaci sono associati a una minore incidenza di sintomi extrapiramidali e di discinesia tardiva, è anche vero che questi sono associati a effetti collaterali diversi e altrettanto gravi, quali ad esempio il diabete, e che alcuni farmaci più recenti possono avere tassi simili di sintomi extrapiramidali paragonabile ai vecchi farmaci. Dallo studio di Girgis et al. sembra improbabile che l’utilizzo degli atipici o ASG sin dal primo episodio produca maggiori benefici a lungo termine.
Nel corso degli anni, attraverso la creazione di nuove classi di farmaci anti-psicotici, l’industria farmaceutica ha contribuito a sviluppare una più ampia gamma di farmaci diversi con diversi profili di effetti collaterali e di potenza, e – probabilmente – una maggiore possibilità di trovare un farmaco per soddisfare ogni nostro paziente [4]. Ma il costo di questa operazione è stato notevole: nel 2003, negli Stati Uniti, il costo degli antipsicotici è stato pari a quello che sarebbe costato pagare ognuno dei loro psichiatri. La storia degli atipici e degli ASG non è una storia di ricerca clinica e di progresso; è la storia di classi fabbricate, di denaro e di marketing. La ricerca pubblicata oggi è un piccolo, ma importante pezzo del puzzle che va a completare un quadro che mina la fiducia clinica o scientifica in queste classi. Con la reputazione dell’industria farmaceutica gravemente danneggiata dalla scoperta della pubblicazione selettiva  delle ricerche [15,16] e le recenti affermazioni che vedono “sepolte” le ricerche fatte su un nuovo farmaco “atipico” [2], ci vorrà molto per persuadere gli psichiatri  che la prossima “nuova” scoperta di un farmaco o di una classe di farmaci sia qualcosa di più di un’ennesima cinica tattica per generare profitto. Nel frattempo, forse, possiamo mettere da parte le costosissime etichette quali atipico, di seconda generazione, nuovo: sono tutti soltanto dei semplici antipsicotici.
bibliografia
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 4. National Collaborating Centre for Mental Health. Schizophrenia: core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care (updated edition). British Psychological Society and Royal College of Psychiatrists, 2010.
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12. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-23.
13. Jones PB, Barnes TRE, Davies L, et al. Randomized controlled trial of the effect on quality of life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079-87.
14. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta- analysis. Lancet 2009; 373: 31-41.
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